近日，来自荷兰University of Groningen的Floris Foijer，Marcel A. T. M. van Vugt和Marco de Bruyn合作在Nature上发表题为cGAS–STING drives the IL-6-dependent survival of chromosomally instable cancers的文章。研究团队在染色体不稳定的三阴性乳腺癌细胞中发现cGAS/STING的失活能选择性地影响CIN的三阴性乳腺癌细胞生长。CIN通过cGAS-STING和非传统的NF-kB信号通路激活IL-6-STAT3介导的信号促进肿瘤细胞的生存。阻断IL-6信号能够选择性抑制表现出CIN的三阴性乳腺癌细胞生长。研究团队首先在人三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）细胞系BT549中使用MPS1抑制剂逆转素（reversine）或者WEE1抑制剂AZD1775诱导急性的染色体不稳定（Chromosomal instability，CIN），发现其能显著激活肿瘤细胞内的cGAS/STING信号通路。随后，为研究cGAS/STING激活的作用，研究人员在BT549中将cGAS敲除，发现cGAS的敲除使得细胞对于MPS1和WEE1抑制引起的CIN更加敏感，和野生型细胞相比cGAS的敲除使得细胞在CIN的条件下生存下降死亡更多，STING的敲除也有同样的表型，在鼠乳腺癌细胞系4T1中敲除cGAS/STING也具有类似的现象。在BT549和4T1 TNBC中诱导慢性的CIN也同样能观察到cGAS/STING的失活使得细胞对CIN更加敏感。随后通过比较敲除和野生型细胞的转录组学以及系列的基因敲除实验，研究人员发现肿瘤细胞在MPS1和WEE1抑制诱导的CIN情况下，依赖cGAS-STING-STAT3和非传统的NF-kB信号来阻止STAT1和ASK-JNK介导的细胞死亡。进一步分析发现CIN激活cGAS-STING产生的IL-6能够激活STAT3促进细胞的存活。进一步研究人员发现药理学上利用IL-6R的阻断剂托珠单抗（Tocilizumab），能够显著提高TNBC对CIN诱导的敏感性，而对没有CIN的细胞没有影响。随后在小鼠体内肿瘤模型中，研究人员也验证了tocilizumab能够抑制有CIN的TNBC的生长。分析TCGA数据库，研究人员也发现在人乳腺癌中尤其是TNBC中，cGAS-IL-6-IL-6R信号的激活和病人更差的生存相关联。随后在多种其他肿瘤模型中研究人员也发现，在IL-6或IL-6R高表达的肿瘤中，tocilizumab能够选择性的杀伤具有CIN的肿瘤细胞。总之，本研究发现表现出染色体不稳定的肿瘤细胞依赖于一条cGAS介导的炎症信号通路来维持生存。这也为原发肿瘤中cGAS和STING很少失活提供理论了一个解释。同时该研究也进一步表明诱导CIN的药物和IL-6R的阻断剂tocilizumab联用或可有效治疗具有活化IL-6信号通路的肿瘤。https://www.nature.com/articles/s41586-022-04847-2
